《Nature》：促炎蛋白IL-11或为延缓衰老全新靶点，可显著延寿四分之一！
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时光荏苒，岁月如流。生命的流逝仿佛是一个无法抗拒的自然法则，仿佛在每个人身上刻下了时间的印记。
然而，随着科研水平的不断提高和研究的不断进展，学者们似乎也找到了一些生命中与衰老相关的“基因密码”，也就是调控细胞寿命和功能的代谢调节通路。
这些通路就像是细胞的指令代码命令行一样，可以影响细胞、组织和整体生物体的老化病理，从而达到延缓甚至逆转机体寿命的最终目的。
近日，著名自然科学领域顶刊《Nature》刊登了一篇来自杜克-新加坡国立大学的研究团队关于通过抑制IL-11通路达到改善哺乳动物的健康状况和延长寿命目的的文章。
在此研究中，研究团队考察了一种促炎细胞因子IL-11对年龄相关的疾病和寿命所产生的负面影响展开了一系列的设计和实验，并指出通过剔除IL-11相关基因，哺乳动物的寿命可能延长多至25%！
这项研究成果进一步推动了通过干预IL-11以延缓人体衰老的临床试验，抗衰老疗法有望打开新篇章。
ERK、AMPK 和 mTORC1 作为关键的调控通路极大影响了一个生命的健康状况和整体寿命，而炎症作为一个重要的标志也发挥着重要作用。
此次研究中，团队发现随着小鼠年龄的增长，IL-11 在各种细胞类型和组织中也会逐渐上调，并通过调控 ERK–AMPK–mTORC1 轴，最终影响细胞、组织以及整个生物体的老化病理。
研究团队测定了小鼠肝脏、内脏性腺白脂肪组织（vWAT）和骨骼肌（腓肠肌）中 IL-11 在衰老过程中的表达，结果显示 IL-11 在所有这些组织中逐渐上调。随着年龄的增长，肝脏和肌肉中的 ERK-p90RSK 逐渐被激活，而 LKB1-AMPK 和 mTOR-p70S6K 则逐渐失活，这些通路构成了 IL-11信号模块。
IL-11–ERK–mTORC1 信号转导模块在衰老过程中上调
为了更好地鉴定老年小鼠组织中表达IL-11的细胞，团队发现在两岁的 IL11-EGFP 小鼠中，IL-11在实质细胞（肝脏中的肝细胞，vWAT中的脂肪细胞和骨骼肌中的肌细胞）中表达明显，并且在组织间的基质细胞，上皮细胞和内皮细胞以及骨骼肌的神经中也可见。因此，IL-11 随着年龄的增长在不同的细胞类型中会以不同的细胞类型表达。
那么抗IL-11疗法又是如何具体发挥改善生命体健康状况的作用呢？
研究团队对75周龄的小鼠开展了进行25周的抗IL-11治疗，结果显示，小鼠的代谢和肌肉功能得到了明显改善，包括老化标志物减少、虚弱程度下降。无论是雄鼠还是雌鼠，都表现出“返老还童”的趋势。
在更长时间的实验中，删除IL-11基因的小鼠平均寿命延长了24.9%。如果从75周龄开始直到死亡都进行抗IL-11治疗，雄性小鼠的中位寿命延长了22.5%，雌性小鼠则延长了25%。
IL-11基因敲除的雌性小鼠可免受年龄相关的肥胖、衰弱和代谢下降
现在，抗IL-11疗法已经在针对纤维化肺病的早期临床试验中，未来或许有机会应用于老年人的抗衰老治疗，让我们离“长生不老”的梦想更进一步。
此外，慢性无菌炎症对衰老病理学的重要性在现如今也在被逐渐认可，因为炎症是衰老的一大核心标志。简单来说，衰老与功能失调的适应性免疫系统有关，其特征是免疫系统功能下降和胸腺退化，以及先天免疫基因（如IL-6）的不适当激活。研究发现，促炎信号因子NF-κB和JAK-STAT3与衰老特别相关，因此JAK抑制剂也许可以缓解与年龄相关的功能障碍。
由此，研究团队提出IL-11是IL-6家族的促炎和促纤维化成员，可能促进与年龄相关的病理并缩短寿命。这一前提是基于研究表明IL-11可以激活ERK-mTORC1和/或JAK-STAT3，观察到IL-11在老年人中上调，以及IL-11在衰老过程中起重要作用的证据。
IL-11的治疗性抑制可减少雄性小鼠与年龄相关的代谢功能障碍、致病信号传导和肌肉减少症
为此，有人提出可以使用曲美替尼、雷帕霉素或二甲双胍，分别抑制 ERK 或 mTOR 或激活 AMPK 以此来延长模式生物体的寿命，一些专家主张将此类药物用于人体。然而，这些药物具有靶向和脱靶毒性，其对健康寿命和炎症的可变影响目前尚不可知，有可能会导致许多严重的不良后果。
与之相对应的是，该研究团队的数据表明抗IL-11疗法具有令人放心的安全性，正处于纤维炎症性疾病的早期临床试验中，是一种改善人类健康状况和改善寿命的潜在转化方法。
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作者：陈访达 | 主编：摩西
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